El funcionamiento del sistema inmunológico presenta características particulares según cada persona. Gran parte de estas peculiaridades se deben a la genética y se muestran, en ocasiones, en forma de enfermedades que evolucionan a este sistema defensivo, como las dolencias autoinmunitarias. Se estima que entre el 3 y el 7 % de las personas en sociedades occidentales sufren enfermedades autoinmunitarias. El 80 % de las afectadas son mujeres. En la actualidad, existe un gran desconocimiento sobre cómo los genes de un individuo influyen en la aparición de dichas dolencias y en sus manifestaciones clínicas.
Una investigación reciente, cuyos resultados se publicaron en la revista Ciencia, aclara de qué manera las diferentes variantes genéticas condicionan la expresión de los genes (el ARN) en 14 tipos diferentes de células inmunitarias. En este estudio, desarrollado por un equipo internacional de científicos de Australia y Estados Unidos, se ha analizado, célula a célula, el ARN de 1,27 millones de células inmunitarias a partir de la sangre de 982 donantes sanos. Dicho análisis individual de las moléculas de ARN de cada célula ha sido posible gracias a un conjunto de tecnologías que permiten su secuenciación en células individuales.
Este enfoque permite tener un conocimiento mucho mayor sobre qué ocurre en cada tipo de célula inmunitaria, en lugar de otros estudios anteriores que se limitaban a analizar todo el ARN del conjunto de células de muestras sanguíneas y no permitían distinguir las diferencias entre ellas, sino solo datos promedio. Los diferentes tipos de células inmunitarias presentan características y funciones muy distintas, que no se verían reflejadas si no fuera por la secuenciación individual de ARN de cada una de ellas.
Los investigadores combinaron los datos genéticos de los participantes con los datos de ARN de cada tipo celular para elaborar un mapa sobre cómo los genes determinan la expresión génica en 14 tipos de células inmunitarias. En total, identificaron 26 597 lugares en el ADN (y también se analizaron variaciones de un solo nucleótido) que influyeron en dicha expresión génica, la mayoría con un efecto específico en cada tipo celular. A partir de estos datos, se pudo comprobar, por ejemplo, cómo determinadas variaciones del ADN influyeron en la producción de proteínas involucradas en rutas de regulación y señalización del sistema inmunológico o en el funcionamiento de los linfocitos B que se están transformando en linfocitos B memoria . En concreto, se demostró que había cambios en la expresión del gen EAF2 (involucrado en varios procesos en torno a la transcripción de genes) en estas células inmunitarias, algo que no se detectó en otros tipos celulares.
Para comprobar la validez de los resultados, estos se replicaron en otro grupo de participantes diferentes del inicial, con distintos antepasados. Así, entre el 72 y el 98 % de los sitios en el ADN que influyeron en el ARN de las células inmunitarias coincidieron entre ambos grupos. Además, estos datos se integraron con un grupo que padecía enfermedades autoinmunitarias, lo que permitió detectar que 160 lugares en el ADN contribuyeron a su aparición. Se trata del primer a gran escala que analiza a una muestra amplia de la población para averiguar cómo la genética influye en el estudio de funcionalidad de células inmunitarias específicas.
Este conocimiento arroja más pistas sobre el riesgo genético de sufrir determinadas enfermedades autoinmunitarias, como el lupus eritematoso sistémico, la diabetes tipo 1, la enfermedad de Crohn, la enfermedad inflamatoria intestinal, la esclerosis múltiple, la espondilitis anquilosante y la artritis reumatoide. Por ejemplo, uno de los resultados fue la detección de 57 lugares en el ADN cuyas variaciones causan un riesgo mayor de sufrir esclerosis múltiple. A su vez, conocer con más detalle los mecanismos genéticos y epigenéticos detrás de estas dolencias facilita la investigación y desarrollo de tratamientos más personalizados según el perfil genético de la persona, gracias a la identificación de dianas terapéuticas.
En la actualidad, existe una gran necesidad en la respuesta a diversos medicamentos, mientras que algunos pacientes mejoran de forma notable, otros apenas se benefician de ellos. El análisis genético de estas personas podría permitir conocer con antelación quiénes pueden responder o no a dichos fármacos, tanto en ensayos clínicos como en la práctica sanitaria. Por ahora, ya está en marcha un ensayo que evaluará cómo el perfil genético de pacientes con enfermedad de Crohn determina la respuesta a diferentes tratamientos. Se espera que aparezcan más futuros estudios clínicos en un próximo que se centren en otras enfermedades autoinmunitarias.
Esther Samper
Referencia: «El mapeo de eQTL de una sola célula identifica el control genético específico del tipo de célula de la enfermedad autoinmune», Seyhan Yazar et al. es Ciencia, vol. 376, n.º 6589, 8 de abril de 2022.
